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吃药吃出肝损伤鱼和熊掌如何兼得,药物性肝损伤的热点与难点

十二月 28th, 2019  |  永利棋牌官方下载

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一些药物性肝损伤的发生是由于错误服用某些药物或者过量服药,比如我们对“某人吃民间草药秘方反而吃出肝损伤进医院”的新闻并不陌生。但是,有些患者的药物性肝损伤是不得已的,因为一些治疗其他疾病的药物存在损害肝脏的副作用。

原标题:陈成伟教授:药物性肝损伤的热点与难点

以上是对药物性肝损伤治疗方案的一些讨论,但在临床工作中,还是要注意个体化医疗,才能获得最大的收益。

国内外普遍报道,HDS引起的DILI发病率明显上升。应深入研究DILI的发病机制,所有药物(包括HDS和西药)进入体内都需要经过肝脏的代谢。在3个相的药物代谢过程中,任何一相代谢酶基因发生突变导致酶的功能发生改变就可能导致肝损伤。DILI先驱Zimmerman非常明确地将特异质定义为宿主相关性,而非暴露于某种药物特性或剂量,即特异质与宿主对接受药物非常规应答相关。此外,HDS尚且有适应性和免疫耐受性问题,一些中草药尚有加工和产地的重金属污染问题。

药物性肝损伤的出现缘起

治疗

那么,药物性肝损伤既然有时候会造成如此两难而复杂的局面,存在类似风险的患者需要预防性应用抗炎保肝利胆药物来减少药物性肝损伤的发生吗?

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对抗药物性肝损伤的办法

应当指出,基于大样本统计的分析表明,预防性给予保肝药物并未有效预防DILI的发生。因此,在临床实践中应坚持合理用药、减少不必要的药物种类。对出现肝性脑病和严重凝血功能障碍的ALF/SALF,以及失代偿性肝硬化,应考虑肝移植。

这里我们给出美国食品与药品管理局关于药物临床试验中因肝损伤而需要立即停药的建议标准作为参考:ALT
或 AST > 8 ULM;ALT 或 AST > 5 ULN,持续 2 周;ALT 或 AST > 3
ULN,且 TBiL > 2 ULN 或 INR > 1.5;ALT 或 AST > 3
ULN,伴逐渐加重的疲劳、恶心、呕吐、右上腹痛或压痛、发热、皮疹,和/或嗜酸性粒细胞增多
>5%。若满足以上的情形之一,不论原发疾病风险如何,均应考虑停药。若未达到这些标准,而伤肝药物对原发病的治疗又极其重要,可考虑减量应用。需要提前使用抗炎药物吗?

常见病理变化

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5.建立我国乃至国际大数据,对RUCAM加以改进,甚或研发一种更为客观、明确、量化、高效、可重复性好、便捷、能网络化和计算机化的标准化DILI诊断工具。

今天,我们就来给大家讲解一下,药物性肝损伤为何有时候是个“大麻烦”?该如何解决或者预防这个麻烦?什么时候应该停药?

肝、胆管上皮,肝窦和肝内静脉系内皮细胞均可为靶细胞,几乎涵盖全部肝脏病理改变。大多数仅有个案报告和有限的肝穿刺活检资料,所以应结合临床表现和用药史评估,并同时描述肝损伤的类型和程度,才能对临床有更好的参考。

目前尚缺乏预防性应用抗炎保肝药物来降低 DILI
发生风险的多中心大样本随机对照研究,因此指南对预防性应用抗炎保肝药物的推荐意见级别为弱推荐。

多数情况下仅有血清ALT或AST轻度升高而无症状者,并非立即停药的指征;但超过200
U/L或出现TBil和(或)INR升高等肝脏明显受损的情况时,应立即停药。

永利棋牌官方下载 ,药物性肝损伤治疗原则最重要的一条是“停药”。但对“停药”的理解,不能绝对化。在临床上医生经常会遇到既有较重的原发性疾病,又有较重药物性肝损伤、且没有针对原发性疾病的理想替代治疗方案的病人(如抗结核或抗肿瘤药物)。此时,要不要继续应用肝损伤药物?如果停药,说不定结核或肿瘤导致的死亡就在眼前;不停药,肝脏迟早会报废。何时停药,既有疗效,又不至于对肝脏造成难以挽回的损伤,这个节点非常重要。

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药物性肝损伤的首要治疗措施是及时停用导致肝损伤的可疑药物,对固有型 DILI
可减少剂量或加用预防性保肝药物。这看似是个很显而易见的道理,但在临床真正实施起来,还是会遇到很多问题,毕竟每个患者的情况都不一样。

DILI可出现ANA阳性,但通常滴度较低,随停药,肝生化改善,自身抗体可消失;AIH自身抗体通呈高滴度,病情改善消失可能性较小。AIH及DILI中均可出现IgG增高,但DILI中IgG增高多呈轻度,并随着药物的停用而恢复正常。

您将了解以下内容:

特异质含义及其耐受性、适应性和易感性

许多因素都会造成肝脏损伤和肝炎发作,大家熟知的可能有过量饮酒导致的酒精肝,甲肝、乙肝等病毒导致的慢性肝炎,饮食习惯不良造成的脂肪肝等。但是,药物导致的肝损伤由于层出不穷的例子,也逐渐受到大家的重视。

1.临床DILI多是在推荐剂量下发生的个体对药物或其代谢产物的特异质性反应(IDILI),与宿主对接受药物非常规应答相关。

对于治疗过程中 DILI
发生概率不大、肝损伤程度较轻的情况,例如大多数抗结核治疗的患者,一般没有必要给予预防性抗炎保肝药物,但需在治疗过程中注意监测以识别少数
DILI 高危患者并及时加以抗炎保肝治疗;而对出现 DILI
概率较大、特别是肝损伤可能较重的情况,例如应用某些肝毒性较高的化疗方案或存在某种程度的基础肝病时,尤其是年龄较高的这类患者,可考虑预防性适当应用抗炎保肝药物。

肝内炎症AIH较DILI更重,常伴有肝纤维化的发生;而肝细胞胆汁淤积及门管区中性粒细胞浸润更多见于DILI。AIH治疗主要为激素联合免疫抑制剂,疗程需3年以上或获生化缓解后维持2年。AIDILI与AIH鉴别困难时,可使用激素观察应答,DILI对激素应答更快,需剂量也较小,最重要是停用激素不会出现病情反复,而AIH停用激素会出现病情反复。

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2011年国际严重不良反应协会将DILI生化学判断标准调整为出现以下任一情况:①ALT≥5×ULN;②ALT≥
3×ULN,且TBil≥2×ULN;③ALP≥2×ULN,特别是伴有5′-NT或GGT升高(以排除骨病)。其目的是区分可自行完全恢复的自限性轻度肝损伤(“适应”)和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)等其他病理生理因素引起的ALT轻度升高,同时也有助于避免不必要的停药,对治疗决策更具参考价值。

我们知道,肝脏是药物代谢的主要器官,大多数药物均要经过肝内的一系列化学反应才能进行有效代谢。药物损伤肝脏的机制包括:药物对肝脏的毒性损伤、机体对药物的特异性反应、药物干扰肝脏的血流三方面。在美国,药物性肝炎约占住院肝病患者的2%-5%,占成人肝病患者的10%。25%的爆发性肝衰竭是由药物引起的。

是基于发病机制的分型。固有型DILI具有可预测性,与药物剂量密切相关,潜伏期短,个体差异不显著。固有型DILI已相对少见,除非收益明显大于风险的药物,才能批准上市。特异质型(IDILI)具有不可预测性,现临床上较为常见,个体差异显著,与药物剂量常无相关性,动物实验难以复制,临床表现多样化。

二、难点问题

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miRNA-122、miRNA-192、CK-18、高迁移率族蛋白B1、线粒体DNA及其降解片段、谷氨酸脱氢酶等,以上标志物在诊断肝损伤方面具有敏感性,但均缺乏特异性,所以尚不能用于临床DILI的诊断。

我国一项回顾性调查表明,临床诊断且符合Roussel
Uclaf因果关系评估法(RUCAM)的ALT>5×ULN者仅为46.76%,而<5×ULN者为51.0%。因此还是要根据临床、参考RUCAM,用排除法来诊断。提高的阈值对考虑是否停药可能更有意义。

肾上腺糖皮质激素对DILI的疗效尚缺乏随机对照研究,故应严格掌握治疗适应证,在充分权衡利弊和知情同意的基础上,可试用激素治疗。

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FDA曾制定了药物临床试验中出现DILI的停药原则。出现下列情况之一应考虑停用肝损伤药物:①血清ALT或AST>8×ULN;②ALT或AST>5×ULN,持续2周;③ALT或AST>3×ULN,且TBil>2×ULN或INR>1.5;④ALT或AST>3×ULN,且伴逐渐加重的疲劳、恶心、呕吐、右上腹疼痛或压痛、发热、皮疹和(或)嗜酸性粒细胞增多(>5%)。上述停药原则的适用对象为参加药物临床试验的受试者,后者有严格的入排标准,因此在临床实践中仅供参考。

来源:临床肝胆病杂志返回搜狐,查看更多

③肝细胞型、胆汁淤积型、混合型和肝血管损伤型DILI

是基于病程的分型。慢性DILI通常是指发病6个月后,血清ALT、AST、ALP及TBil仍持续异常,或存在门静脉高压或慢性肝损伤的影像学和组织学证据。在临床上,急性DILI占绝大多数,其中8%~19%可发展为慢性。

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