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需有创操作的重症病人凝血机能障碍的辨别与拍卖,胆汁返流性胃炎合并凝血因子Ⅶ贫乏

十月 11th, 2019  |  永利棋牌官方下载

原标题:需有创操作的重症患者凝血功能障碍的识别与处理

患者男,47岁。因黑便10d于2012年3月20日入院。患者无腹痛、腹胀、腹泻等症状,否认抗凝药物及毒物摄入史,无手术、出血及输血史,无异常出血家族病史。体温37℃,脉搏85次/min,血压115/80mmHg(1mmHg=0.133kPa),皮肤、巩膜无黄染,睑结膜中度苍白,可见肝掌及蜘蛛痣。腹部平坦,无腹壁静脉曲张,肝脾肋下未触及。RBC2.71×1012/L,Hb81g/L,WBC40×109/L,PLT30x109/L,尿常规检查正常,大便潜血试验阳性。乙型病毒性肝炎标志物检测:HBsAg、抗-HBe、抗-HBc阳性。肝功能检查:ALT44U/L,AST35U/L,TBil18.9umol/L.Alb28g/L,PT36.8s,活化部分凝血酶时间(activatedpartialthromboplastintime,APTT)34.3s,AFP35ug/L。患者PT明显延长,APTT正常,重复检测结果相似。上腹部CT检查示肝脏体积缩小,肝裂增宽,边缘变钝,脾肿大,食管胃底静脉侧支循环建立。胃镜检查示食管距门齿25cm以下4条静脉呈串珠样改变,向下延伸至贲门,局部呈瘤样改变,可见多处交通支,红色征阳性,胃底可见静脉呈瘤样改变。结肠镜检查元异常。经外周静脉直接采血,将患者血浆与普通血浆进行1:1混合血浆PT纠正试验,PT纠正为14.5s。将患者血液标本送山东省血液中心,检测凝血因子Ⅶ的活性为5%(参考区间为50%~150%),凝血因子Ⅱ、Ⅷ、Ⅸ、X活性在正常范围。冯燕医师:患者为中年男性,因黑便10d人院。根据患者病史特点、实验室及辅助检查结果,初步诊断:上消化道出血、食管胃底静脉曲张出血待查;乙型病毒性肝炎后肝硬化肝功能失代偿期(Child-PughB级)、门静脉高压症、脾功能亢进;排除了凝血因子活性抑制物如抗凝剂、凝血因子特异性中和抗体或非特异性狼疮抗凝物所致PT延长,考虑该患者为先天性凝血因子Ⅶ缺乏症。张成德主治医师:中年男性患者,乙型病毒性肝炎标志物检测结果为乙型病毒性肝炎,肝功能检查Alb浓度低,PT时间延长,腹部CT检查示患者肝脏体积缩小,肝裂增宽,边缘变钝,脾门、食管胃底大量曲张静脉团,呈肝硬化肝功能失代偿表现。患者因黑便人院,结肠镜检查无异常发现,出血部位为上消化道。胃镜检查无胃黏膜糜烂出血,无溃疡,食管下段静脉明显曲张,红色征阳性,考虑出血原因为食管胃静脉曲张破裂出血可能性大。患者PT延长,但是APTT正常,两者延长程度严重不相称,经过进一步检查确定合并先天性凝血因子Ⅶ缺乏症。患者为乙型病毒性肝炎后肝硬化肝功能失代偿期,有食管胃底静脉曲张破裂出血,有断流术手术指征。但是患者合并先天性凝血因子Ⅶ缺乏症,PT严重延长,术中及术后出血风险大,是手术的相对禁忌证。应谨慎选择行贲门周围血管离断术,可行胃镜下胃底、贲门曲张血管套扎。张同军副主任医师:同意冯燕医师的入院诊断。对于没有上消化道出血史的门静脉高压症患者是否应该行预防性手术以防止首次大出血,目前还存在争议。有出血史的患者再出血风险极大,有明确的手术指征。本患者很可能有食管胃底静脉曲张出血,且合并凝血因子Ⅶ缺乏症,一旦出血,危险性极大,我们应选择预防性贲门血管离断术。巩本刚主任医师:同意张同军副主任医师意见,选择预防性贲门血管离断术。患者的APTT正常,说明患者的内源性凝血途径和共同途径正常,仅凝血因子Ⅶ缺乏造成的外源性凝血途径异常。因凝血因子的半衰期短(其中凝血因子Ⅶ的半衰期仅为4~6h),我们术前暂不输注新鲜冰冻血浆,准备术中输注新鲜冰冻血浆600ml。凝血因子Ⅶ缺乏症患者行贲门血管离断术出血风险大,对于此类手术没有广泛接受的规范可以遵循。大量的研究结果支持术中给予重组人凝血因子Ⅶa预防出血。但有研究者认为:对于既往没有出血史的患者,凝血因子Ⅶ活性>10%甚至更低也不必常规应用重组人凝血因子Ⅶa预防出血。因重组人凝血因子Ⅶa价格昂贵,患者经济条件差,且既往无异常出血史,我们可只准备重组人凝血因子Ⅶa以备严重出血发生时使用。患者入院后给予氨甲环酸等止血药物、静脉输注维生素K1,间断小剂量输注新鲜冰冻血浆治疗,出血停止,大便变黄,Hb浓度稳定。根据凝血因子Ⅶ的半衰期,拟术中输注新鲜冰冻血浆和PLT,备重组人凝血因子Ⅶa,若凝血功能障碍时静脉注射。患者于2012年3月30日在全身麻醉下行贲门周围血管离断+脾切除术。手术前输注新鲜冰冻血浆200ml和PLT16U。患者术中无明显的凝血功能障碍表现,输注新鲜冰冻血浆400ml,术野无异常出血。术中出血量约200ml,未使用重组人凝血因子Ⅶa。术后患者恢复良好,腹腔引流管内引流淡红色液体,第1天引流300ml,第2天引流100ml,第3天引流20ml后拔除引流管,术后8d拆线切口甲级愈合,无出血,无血肿形成,患者治愈出院。出院1个月后随访,患者手术切口愈合良好。复查肝功能:转氨酶、胆红素浓度正常,Alb30g/L,PT36.0s,APTT35.3s。血常规:RBC2.89×1012/L,Hb83g/L,WBC40×109/L,PLT450×109/L。巩本刚主任医师:遗传性凝血因子Ⅶ缺乏症是一种常染色体隐性遗传性出血性疾病,Alexander在1951年首次报道此病,发病多与凝血因子Ⅶ基因突变有关,约1%的患者与近亲婚配有关,总发病率约为1/50万,临床上非常少见。肝硬化患者肝功能失代偿期肝脏合成凝血因子障碍,造成患者血液中凝血因子缺乏和凝血因子活化障碍,实验室检查表现为PT、APTT时间均延长,国际标准化比值升高。而凝血因子Ⅶ缺乏症是由于凝血因子Ⅶ功能缺陷影响外源性凝血途径的起始阶段而导致的一种出血性疾病。患者可无任何症状或仅有关节、脑、尿道的自发性出血,常为偶然发现。实验室检查为门延长,而APTT正常,凝血因子Ⅶ活性测定可明确诊断。但是当无症状的凝血因子Ⅶ缺乏症患者合并有失代偿期肝硬化时,凝血功能障碍容易被归因于肝硬化,而凝血因子Ⅶ缺乏症造成的凝血功能障碍容易被掩盖和忽视。关于肝硬化或乙型病毒性肝炎合并凝血因子Ⅶ缺乏症的病例目前鲜有报道。本例患者PT异常,容易被归因于肝硬化所造成的肝功能障碍,虽PT明显延长,但APTT正常。我们认为:除了肝功能以外,可能还有其他造成门延长的病因,而最终确诊为先天性凝血因子Ⅶ缺乏症。肝硬化肝功能损害和凝血因子Ⅶ缺乏症造成凝血功能损害重叠的结果也往往表现为PT延长重于APTT延长。PT明显异常不是手术的禁忌证,充足的术前和术中准备可以保证手术的顺利完成。术中应用重组人凝血因子Ⅶa的指征需要多中心多样本随机对照试验提供证据。本例患者无明显的凝血功能障碍表现,未使用重组人凝血因子Ⅶa,术后患者恢复良好。但是,合并凝血因子Ⅶ缺乏症的肝硬化患者,是否应适当放宽贲门血管离断术的手术指征尚需要更多的病例资料总结。

河北大学附属医院 于占彪

翻译:重症行者翻译组

简介

重症患者凝血功能异常较为普遍,而这些患者常需行有创操作。对于这些患者,临床医生希望能将其出血并发症的风险减到最小。

所以,预防性输注血小板和血浆较为常见。

这篇综述,将探索这些观点的本质,以及多少证据支持这些观点。我们将讨论,如果一家医院,其凝血功能化验不能有效的预测出血风险,那操作相关的低出血风险的管理会较为复杂。

这篇文章也对预防性输注血小板和血浆的作用以及如何纠正药物导致的凝血障碍都进行了回顾。

需要新的策略来优化循证医学,包括:新的方法学或者应用临床评分系统。

危重病定义的性质,本就彰显了其预后差的风险较大,比如:出血、血栓形成。

实际上,出血和促凝,两种状态并不互相排斥,并且,还会发生出血和血栓形成同时存在的复杂的凝血模式。任何减少出血风险的干预措施都需适当的权衡其治疗相关风险。

上文提到的输血,同样会发生不良事件,如:容量过负荷,输血相关的急性肺损伤,输血传播的感染。

操作前输注血小板和血浆非常普遍,可以总结为以下几种观点:

  1. 患者异常的化验结果,会导致操作后出血风险高。
  2. 化验检查结果预测出血风险。
  3. 输注血小板、血浆可以降低出血风险。
  4. 输血的益处多于其带来的风险。

这些观点,在临床指南和推荐意见里面不同程度的存在着,这可能会促进特定的化验指标,作为预防性输血的阈值,即使支持输血的证据并不充足。

实例为证

2009年,在英国的一项调查研究中,将两种病人情景提供给2700名国家重症监护专业协会成员。

一种是:没有出血的凝血障碍的脓毒症患者;

另一种是:没有出血的肝硬化合并凝血障碍的重症患者。

对进行中心静脉置管前,是否需要预防性输注新鲜冰冻血浆,进行意见征集。

情景一:

52%的受访者表示,如果患者没有出血或者不需要操作的话,他们不会常规输注新鲜冰冻血浆,或者采取某些干预措施。

但当计划置入中心静脉导管的时候,仅有9%的受访者表示不进行处理(P<0.01)。在受试者中,根据INR值选择是否输血,其阈值范围变化很广,大部分人选择INR值在2.0到2.4之间。

对于情景二:

结果类似。80%的受试者表示:在腰椎穿刺、硬膜外置管、颅内压监测、气管切开术前,会常规处理凝血功能障碍;54%的受试者表示:在置入胸腔引流管前,也会做出相应处理。这些回答表明,大家基本都支持预防性输血治疗。

这篇文章中,我们将阐述重症患者凝血障碍的识别和管理。

我们将会涉及:化验检查识别出血风险增加的能力,有创操作的出血风险和发生率,以及支持干预能够改善出血风险的证据。我们将会总结研究中突出的问题。

重症患者凝血障碍和血小板减少症的定义和发生率

凝血障碍的定义是:血液凝固能力受损的状态。定义可能有不同的含义:体外凝血功能受损VS体内凝血功能受损。

在临床实践中,经常应用“凝血紊乱”“凝血障碍”等词来描述患者异常的传统化验结果,常用的是:血小板计数,APTT,PT,INR。

重症患者中,凝血功能异常较为普遍。在前瞻性多中心研究中(ISOC-1),入住英国综合重症监护室治疗的患者中,30%的患者INR延长(延长的INR定义为:INR>1.5)。

大部分INR仅轻度异常(1.5-2.6)且持续时间短暂,将近70%的高INR值在1.6-2.5之间。

对于脓毒症、高龄、妇女、高APCHII评分、慢性肝脏疾病、透析依赖性肾衰竭等患者,其INR延长的可能性更大。

住ICU治疗期间,中度血小板减少(<50 X
109/L)很常见,大概占5%-20%。目前来自牛津大学医院NHS信托基金的统计数据显示(未发布),19%的入住ICU的患者,血小板计数最低值<100
X 109/L。

凝血功能异常的重症患者中操作相关出血风险的评估

血小板计数和凝血监测预测出血风险的局限性

对于有出血史或者怀疑遗传疾病的患者,APTT和PT可对凝血因子缺乏进行筛查。

导致PT和APTT异常的因素众多,但可能和出血风险不相关,包括凝血因子的水平的变化,或者作为急性期反应的一部分;

永利棋牌官方下载 ,例如,凝血因子VIII增加,能缩短APTT。凝血的效果,也和对不同凝血因子减少程度的敏感性相关。

例如,XII和IX轻微减少,APTT则明显延长,而PT对多种促凝因子的轻度度缺乏均敏感,这在临床实践中常见,其临床意义值得怀疑。

总体来说,他们在预测操作相关的出血风险时的临床意义,存在局限性,当然,在重症患者中这种异常范围常见(INR
1.5-2.0)。

一些医生,以某个INR数值,作为输注血液制品的阈值。典型的是大于正常值的1.5倍。

INR以PT为基础,可用于监测维生素K拮抗剂的治疗。在肝脏疾病的患者中,INR超过1.3-1.9的范围,其平均因子水平从31%到65%(因子II),40%至70%(因子V),22%到60%(因子VII)。

在重症患者中,INR值在1.5到2.2波动,其凝血因子水平的范围相似。所有的这些凝血因子水平,与充足的凝血因子浓度相一致,可在多种临床情况下利于止血。

因此,对规律服用维生素K拮抗剂的患者可监测INR,但对重症患者出血风险的评估,此方法并没有得到验证。

单独的血小板计数,在预测血液病患者出血风险方面存在局限性,在血液病患者中,很多关于血小板的临床研究已经得以实施。

Friedmann等人,报道了大量关于血小板减少患者的回顾性研究,并没有发现在第一次或最低血小板计数和严重出血风险之间存在关系。

PLADO研究,是一个随机对照试验,其患者接受干细胞移植或者接受化疗,随机分为输注血小板低(1.1X1011/m2)、中(2.2X1011/m2)
、高(4.4X1011/m2)剂量组,当监测血小板计数≤10X109/L时,进行输注,显示出相似的结论:晨起血小板计数和出血之间关系不大。

血小板减少症容易识别,和死亡率相关,和危重患者住院时间相关,但是在不同的血小板阈值下,关于出血风险高低的数据较少。

重症患者血小板减少因素众多,其病理生理过程能够反应血小板的改变,消耗/利用,淤积在脾脏和肝脏。

出血风险增加,可能是由并发症、脓毒症、炎症反应、肾衰、肝衰、应用多种药物等复合因素导致。

血小板消耗增加可能和弥散性血管内凝血相关或不相关。重症患者的病情可能会导致血小板功能障碍,并不仅仅表现为血小板数目的变化。

血小板功能障碍,可能是出血的主要因素,无论是否其计数>50X109/L,但在常规治疗过程中并不能评估血小板功能。

总之,在指南中,单独将血小板计数,作为重症患者接受有创操作出血风险的参考指标,存在局限性。

血栓弹力试验

传统化验存在局限性,但人们对其他评估凝血功能的方法或整体的评估仍很感兴趣。

血栓弹性描记图(TEG)或血栓弹力图评估整个血栓形成的过程、凝状的坚固性、溶解状态。因此可以提供体外凝血状态的监测。

对于没有活动性出血的重症患者,可观察其低凝状态和高凝状态。对脓毒症患者中能观察到,纤维蛋白原功能低下和血栓形成的最大幅度以及出血的进展之间存在着联系。

除此之外,根据血栓弹力图的变量(凝血时间,角度,最大幅度)提示的低凝状态,也会显示出血风险增加。

然而,高质量的研究显示,在操作相关出血的重症患者中,应用弹力试验评估出血风险能力欠佳。已有报道称,对心外科术后及创伤后的患者来说,在指导输血治疗方面,应用血栓弹力图比标准化验更加有利。

但在ICU中预测出血,其阈值尚未界定。根据研究,应用弹力试验来界定创伤、肝硬化患者的出血风险,但经厂家提供的参考值很少应用于ICU。

因此,对于ICU患者来说,需要进一步规范并且评估CUTOFF值来指导预防性输血。在一项研究中,应用血栓弹力图指导肝硬化患者凝血功能异常的纠正,结果减少了其血液制品的输注,并且没有增加操作相关的出血并发症。

在这个阶段,并不支持常规应用弹力试验来预测操作相关的出血并发症。

预防性输血的实施

多种调查显示,操作前预防性输注新鲜冰冻血浆(FFP)和血小板在重症医师中十分普遍。

在英国,15%PT延长的重症患者,操作前都预防性输注FFP。荷兰的一些年代较久远的研究显示结果相似。

在针对重症医师的情景调查研究中,大部分表示,在ICU进行操作前(置入中心静脉导管、胸腔引流管、气管切开术),会预防性纠正INR。

最近的一项针对儿科ICU医师的国际统计显示,预防性应用新鲜冰冻血浆仍然十分普遍,约占2/3的受试者,并且输注原因是凝血功能化验异常。

血小板减少的重症患者中,2/3的输注血小板为预防性输注。

在2006年的研究中,为预防操作相关出血而开始预防性输注血小板的阈值是46
X 109/L。

最近荷兰的一项研究显示,置入CVC之前,重症医师决定预防性输注血小板的阈值是20
X 109/L,表明随着临床的实践,输注血小板的阈值已经下降。

仅有2%的被调查医师对应用单一的血小板抑制的患者进行剂预防性输注血小板,17%的医生对连用两种血小板抑制剂的患者进行预防性输注。

目前指南推荐,进行有创操作前,血小板计数应大于(20-100
)X 109/L,但对这项推荐并没有高质量证据支持。

ICU常规干预措施的出血风险

中心静脉导管

重症患者置入中心静脉导管,其中3%-30%的操作存在轻度出血风险(渗血和皮肤血肿),而这个数据根据医师的经验,置管的部位,是否超声引导而有所差异。

需要进行处理的大出血非常少见,大约0-0.2%。重症儿童患者的研究显示发生率相似。

操作前INR>1.5不增加中心静脉置管的出血风险。最近的British
Society Haematology
指南中,有17个观察性研究记录了血小板减少患者置入中心静脉导管后的出血情况,指南对这几个研究进行了确认。

在这些研究汇中,8050名患者中仅有1例严重出血(血红蛋白下降大于1.5g/L)。

一项回顾性研究显示,血小板减少的血液病患者的置入中心静脉导管,其轻度出血(渗血和血肿)风险约为30%,和血小板计数在(20-150
)X 109/L之间的类似。

应用多变量分析,归因于延长的PT,置管部位和临床出血风险因素,最终发现,病人血小板计数大于20
X 109/L,轻度出血风险增加(OR 2.88;95%CI 1.23-6.75;P=0.015)。

研究中没有大出血的报道。在另一系列血小板减少患者中,置入隧道式中心静脉导管,通过简单按压置管部位,出血得到了有效的控制。

在小的系列研究中,延长的INR和低血小板计数同时存在,并没有增加中心静脉导管置入后的出血风险。

胸腔引流管/胸腔穿刺术

置入胸腔引流管的患者,轻微出血的风险约占2.6%,严重出血占0.2%。

在一项研究中,由经验丰富的放射科医师置入胸腔引流管,患者INR大于1.5或低血小板计数(<50
X 109/L),或者两者情况均存在,并没有发现会增加出血风险。

一项针对130名接受胸腔穿刺术的患者的单中心研究显示,未纠正的升高的INR,血小板减少症,或应用抗凝药如:华法林、肝素、氯吡格雷,并没有发生严重出血的并发症。

在一项209名胸腔引流管患者的回顾性研究中,延长的PT
和APTT与正常的相比,出血风险没有变化。

在另一项关于恶性血液病患者的回顾性研究中显示,这些患者置入胸腔引流管,延长的PT和APTT并没有增加出血风险。

经皮气管切开术

一项单中心的回顾性研究显示,581名经皮气切患者,轻度出血风险约占4%,重度出血风险(需要外科干预)约占0.3%。

在一项小的回顾性研究中,血小板计数小于50
X 109/L的重症患者,经皮气切的大出血风险(需输血)约占2%。

在一项小的队列研究中,患者罹患肝脏疾病,气切的总体出血风险占2.6%。凝血功能异常患者(INR延长,低血小板计数)和正常患者相比,并没有差异。

中枢神经系统操作

置入颅内压监测装置的出血风险在0-20%之间。

在一项157名接受颅内压监测的患者的回顾性研究中,正常INR与延长的INR相比出血风险无差异。置入脑室引流管的出血风险范围在0-41%。

在一项回顾性研究中,就出血概率而言,INR达到1.6是可以接受的。

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